Պիոգլիտազոնը 2-րդ տիպի շաքարախտի բուժման գործընթացում

• Հիմնաբառեր ՝ շաքարախտ, հիպերգլիկեմիա, Լանգերհանի կղզիներ, հեպատոտոքսիկություն, տրոգլիտազոն, ռոսիգլիտազոն, պիգոգլիտազոն, Բաետա

2-րդ տիպի շաքարախտի պաթոգենեզի հիմնական մեխանիզմը ինսուլինի դիմադրությունն է (IR), ինչը հանգեցնում է ոչ միայն հիպերգլիկեմիայի, այլ նաև հրահրում է այնպիսի ռիսկային գործոններ, որոնք առաջանում են սրտանոթային հիվանդությունների զարգացման համար, ինչպիսիք են զարկերակային հիպերտոնիան և դիսլիպիդեմիան: Այս առումով, այս լուրջ հիվանդության բուժման մեջ հեռանկարային ուղղություն է հանդիսանում դեղամիջոցների հիվանդների բուժման մեջ հիվանդների ստեղծումն ու օգտագործումը:

1996 թվականից ի վեր 2-րդ տիպի շաքարախտով հիվանդների բուժման ընթացքում կիրառվել է թմրամիջոցների նոր դաս, որն իրենց գործողությունների մեխանիզմով զուգակցվում է մի խումբ տիազոլինեդիոնների (TZD) կամ ինսուլինի սենսատորների (սիգլիտազոն, ռոսիգլիտազոն, դարգլիտազոն, տրոգլիտազոն, պոգլիտազոն, անգլիտազոն) խմբում, որի հիմնական գործողությունը ուղղված է զգայունության բարձրացմանը: հյուսվածքները դեպի ինսուլինը: Չնայած անցյալ դարի 80-90-ական թվականների բազմաթիվ հրապարակումներին, որոնք նվիրված են այս միացությունների անվտանգության և արդյունավետության նախաքննական ուսումնասիրությանը, այս խմբից միայն երեք դեղամիջոցներ հետագայում մտցվել են կլինիկական պրակտիկայում `տրոգլիտազոն, ռոսիգլիտազոն և պիգոգլիտազոն: Դժբախտաբար, հետագայում տրոգլիտազոնը արգելվեց օգտագործումը երկարատև օգտագործման ընթացքում դրսևորված հեպատոտոքսիկության պատճառով:

Ներկայումս TZD խմբից օգտագործվում են երկու դեղամիջոց ՝ պիոգլիտազոն և ռոզիգլիտազոն:

Թիազոլեդինիոնների գործողության մեխանիզմը

2-րդ տիպի շաքարախտով TZD- ի հիմնական թերապևտիկ ազդեցությունը ինսուլինի դիմադրությունը նվազեցնելն է `ավելացնելով ծայրամասային հյուսվածքների զգայունությունը ինսուլինի նկատմամբ:

Ինսուլինի դիմադրությունը (IR) հայտնվում է 2-րդ տիպի շաքարախտի կլինիկական դրսևորումից շատ առաջ: Fatարպային բջիջների նվազեցված զգայունությունը ինսուլինի հակատիպային ազդեցության նկատմամբ հանգեցնում է արյան պլազմայում ազատ ճարպաթթուների պարունակության քրոնիկ աճի (FFA): FFA- ները, իր հերթին, մեծացնում են ինսուլինի դիմադրությունը լյարդի և մկանային հյուսվածքների մակարդակում, ինչը հանգեցնում է գլյուկոնեոգենեզի բարձրացման և այդ հյուսվածքների կողմից գլյուկոզի կլանման նվազմանը: Նման պայմաններում ճարպային բջիջները արտադրում են ցիտոկինների ավելցուկ (ուռուցքային նեկրոզի գործոն ա - TNF-a), ինտերլեուկին (IL-6 և ռեզիստին), որոնք խորացնում են առկա ինսուլինի դիմադրությունը և խթանում են աթերոգենեզը: Կրճատվում է մեկ այլ ցիտոկինի `ադիպոնեկտինի ճարպային բջիջների արտադրությունը, որը մեծացնում է հյուսվածքների զգայունությունը ինսուլինի նկատմամբ:

Thiazolidinediones- ը միջուկային ընկալիչների բարձր ջերմություն ունեցող ագոնիստներ են, որոնք ակտիվանում են պերօքսիզոմային պրոլիֆերատորի միջոցով - PPARg (պերօքսիդոմային պրոլիֆերատորների ակտիվացված ընկալիչ), որոնք պատկանում են փոխպատվաստման գործոնների ընտանիքին, որոնք վերահսկում են գեների արտահայտությունը, որոնք կարգավորում են ածխաջրերը և լիպիդային նյութափոխանակությունը յուղի և մկանային հյուսվածքում: Հայտնի են մի շարք PPAR իզոֆորմներ ՝ PPARa, PPARg (ենթատեսակներ 1, 2) և PPARb / PPARd: PPARa, PPARg և PPARd- ը, որոնք կարևոր դեր են խաղում ipipogenesis- ի և IR- ի կարգավորման գործում: PPARγ գենը մի շարք կաթնասուներում, այդ թվում և մարդկանց մոտ, գտնվում է 3-րդ քրոմոսոմի վրա (տեղ 3p25): PPARg ընկալիչը հիմնականում արտահայտվում է ճարպային բջիջներում և մոնոցիտներում, պակաս կմախքի մկանների, լյարդի և երիկամների մեջ: PPARg- ի առավել նշանակալից դերը ոսպոզային հյուսվածքի բջիջների տարբերակումն է: PPARg ագոնիստները (TZD) ապահովում են ինսուլինին ավելի զգայուն փոքր ադիպոցիտների ձևավորումը, որոնք ակտիվորեն կլանում են ՀՖՖ-ն և կարգավորում են ճարպերի գերակշռող ավանդումը ենթամաշկային և ոչ visceral ճարպային հյուսվածքներում (3): Բացի այդ, PPARg- ի ակտիվացումը հանգեցնում է գլյուկոզի փոխադրողների (GLUT-1 և GLUT-4) տեղափոխման բջջային մեմբրանի արտահայտվածության բարձրացմանը, ինչը թույլ է տալիս գլյուկոզի տեղափոխումը լյարդի և մկանների բջիջներ և դրանով իսկ նվազեցնել գլիկեմիան: PPARg ագոնիստների ազդեցության տակ նվազում է TNF-a- ի արտադրությունը և ավելանում է adiponectin- ի արտահայտությունը, ինչը նույնպես մեծացնում է ծայրամասային հյուսվածքների զգայունությունը ինսուլինի նկատմամբ (4):

Այսպիսով, տիազոլինեդիոնները հիմնականում բարելավում են հյուսվածքների զգայունությունը ինսուլինի նկատմամբ, ինչը դրսևորվում է լյարդի գլյուկոնեոգենեզի անկմամբ, ճարպային հյուսվածքում լիպոլիզի խանգարումով, արյան մեջ FFA- ի կոնցենտրացիայի նվազմամբ և մկաններում գլյուկոզայի օգտագործման բարելավմամբ (Նկար 1):

Thiazoldinediones- ը ուղղակիորեն չի խթանում ինսուլինի սեկրեցումը: Այնուամենայնիվ, TZD- ն ընդունելիս արյան մեջ գլյուկոզի և FFA- ի նվազումը նվազեցնում է գլյուկոզի և լիպոտոքսիկ ազդեցությունները b- բջիջների և ծայրամասային հյուսվածքների վրա և ժամանակի ընթացքում հանգեցնում է b-բջիջների կողմից ինսուլինի սեկրեցիայի բարելավմանը (5): Ուսումնասիրությունները Miyazaki Y.- ի (2002) և Wallace T.M. (2004 թ.) Ապացուցվեց TZD- ի ուղղակի դրական ազդեցությունը բ-բջիջների ֆունկցիոնալ գործունեության վրա `ապոպտոզի նվազման և դրանց տարածման աճի բարձրացման տեսքով (6, 7): Diani A.R.- ի ուսումնասիրության մեջ (2004 թ.) Ցույց տրվեց, որ պիգոգլիտազոնի օգտագործումը լաբորատոր կենդանիների հետ 2-րդ տիպի շաքարախտ ունեցող կենդանիներին նպաստել է Լանգերհանսի կղզիների կառուցվածքի պահպանմանը (8):

Պիգոգլիտազոնի ազդեցության տակ ինսուլինի դիմադրության նվազումը համոզիչորեն հաստատվել է կլինիկական ուսումնասիրության մեջ ՝ գնահատելով NOMA հոմեոստազի մոդելը (9): Kawamori R.- ն (1998) ցույց տվեց ծայրամասային հյուսվածքի գլյուկոզի կլանման բարելավում պիգոգլիտազոնի տասներկու շաբաթվա չափաբաժնի դեմ `30 մգ / օր դեղաչափով: համեմատած պլացեբոյի հետ (1.0 մգ / կգ × րոպե. ընդդեմ 0.4 մգ / կգ × min, p = 0.003) (10): Benett S.M.- ի ուսումնասիրությունը: et al. (2004 թ.) Ցույց տվեց, որ երբ TZD- ը (rosiglitazone) 12 շաբաթ օգտագործվեց գլյուկոզի հանդուրժողականություն ունեցող անձանց մոտ, ինսուլինի զգայունության ցուցանիշն աճել է 24.3% -ով, մինչդեռ, ընդհակառակը, պլացեբոյի հետ, այն նվազել է 18-ով: 3% (11): TRIPOD- ի կողմից վերահսկվող պլացեբո հետազոտության ընթացքում ուսումնասիրվել է տրոգլիտազոնի ազդեցությունը գեստացիոն շաքարախտ ունեցող պատմություն ունեցող լատինաամերիկյան կանանց մոտ 2-րդ տիպի շաքարախտի ռիսկի վրա (12): Աշխատանքի արդյունքները հաստատեցին այն փաստը, որ հետագայում հիվանդների այս կատեգորիայում հիվանդների 2-րդ տիպի շաքարախտի զարգացման հարաբերական ռիսկը նվազեցվում է 55% -ով: Հարկ է նշել, որ տրոգլիցազոնի դեմ տարեկան 2-րդ տիպի շաքարախտի դեպքը 5.4% էր `համեմատած պլացեբոյի 12,1% -ի հետ: Բաց PIPOD ուսումնասիրության ժամանակ, որը TRIPOD- ի ուսումնասիրության շարունակություն էր, պիգոգլիտազոնը նույնպես կապված էր 2-րդ տիպի շաքարախտի զարգացման ռիսկի հետ (2-րդ տիպի շաքարախտի նոր ախտորոշված ​​դեպքերի հաճախականությունը տարեկան 4,6% էր) (13):

Պիոգլիտազոնի շաքարավազի ազդեցությունը

Պիոգլիտազոնի կլինիկական օգտագործման բազմաթիվ ուսումնասիրություններ ապացուցել են դրա արդյունավետությունը 2-րդ տիպի շաքարախտով հիվանդների բուժման գործընթացում:

Բազմակենտրոն պլացեբոյի կողմից վերահսկվող ուսումնասիրությունների արդյունքները ցույց են տվել, որ պիոգլիտազոնը արդյունավետորեն նվազեցնում է գլիկեմիան ինչպես մոնոթերապիայի, այնպես էլ այլ բանավոր հիպոգլիկեմիկ դեղամիջոցների հետ միասին, մասնավորապես `մետֆորմինի և սուլֆոնիլյուրայի ածանցյալների հետ միասին, որոնք լայնորեն օգտագործվում են 2-րդ տիպի շաքարախտով հիվանդների բուժման մեջ (14, 15, 16, 17):

2008 թ.-ի փետրվարից ի վեր, մեկ այլ TZD ՝ ռոսիգլիտազոն, խորհուրդ չի տրվել օգտագործել ինսուլինի հետ միասին ՝ սրտի խցուկային ձախողման հավանական ռիսկի պատճառով: Այս առումով, Միացյալ Նահանգների և Եվրոպայի առաջատար դիաբետոլոգների ներկայիս դիրքը, որն արտացոլված է «Ամերիկայի շաքարախտի ամերիկյան ասոցիացիայի և շաքարախտի ուսումնասիրության եվրոպական ասոցիացիայի» կոնսենսուսային հայտարարության մեջ, ընթացիկ տարում, որոշ չափով անսպասելի է, քանի որ թույլ է տալիս ինսուլինի և պիոգլիտազոնի համակցված օգտագործումը: Ակնհայտ է, որ նման հայտարարությունը հիմնված է լուրջ կլինիկական ուսումնասիրությունների տվյալների վրա: Այսպիսով, Matoo V.- ի կողմից 2005 թ.-ին անցկացված կրկնակի կույր, պատահական, պլացեբո հսկողության տակ կատարված ուսումնասիրությունը 289 հիվանդով տիպ 2 շաքարախտով տառապող հետազոտության արդյունքում ցույց է տվել, որ պիգոգլիտազոնի հավելումը ինսուլինային թերապիայի հանգեցնում է գլիկացված հեմոգլոբինի (HbA1c) և ծոմապահության գլիկեմիայի զգալի նվազմանը (18): . Այնուամենայնիվ, մտահոգիչ է, որ հիվանդների մոտ համակցված թերապիայի ֆոնին զգալիորեն ավելի հաճախ նկատվում են հիպոգլիկեմիայի դրվագներ: Բացի այդ, մարմնի քաշի բարձրացումը ինսուլինի մոնոթերապիայի ֆոնի վրա ավելի ցածր էր, քան այն դեպքում, երբ զուգակցվում էր պիոգլիտազոնի հետ (0,2 կգ ընդդեմ 4.05 կգ): Միևնույն ժամանակ, պիգոգլիտազոնի համադրությունն ինսուլինի հետ ուղեկցվել է արյան լիպիդային սպեկտրում և սրտանոթային ռիսկի ցուցիչների մակարդակի դրական դինամիկայով (PAI-1, CRP): Այս ուսումնասիրության կարճ տևողությունը (6 ամիս) թույլ չի տվել սրտանոթային արդյունքների վերլուծություն: Հաշվի առնելով սրտաներկային խոցային անբավարարության որոշակի ռիսկ `ռոզիգլիտազոնի և ինսուլինի հետ համադրությամբ, մեր պրակտիկայում մենք ռիսկ չենք սպառնում վերջինիս համատեղել պիգոգլիտազոնի հետ, մինչև չստացվի հավաստի տեղեկատվություն նման բուժման ամբողջական անվտանգության մասին:

Պիոգլիտազոնի ազդեցությունը սրտանոթային հիվանդությունների ռիսկի գործոնների վրա

Բացի հիպոգլիկեմիկ ազդեցությունից, TZD- ն կարող է նաև դրական ազդեցություն ունենալ մի շարք ռիսկային գործոնների վրա ՝ սրտանոթային հիվանդությունների զարգացման համար: Հատուկ նշանակություն ունի դեղերի ազդեցությունը արյան լիպիդային սպեկտրի վրա: Վերջին տարիներին կատարված մի շարք ուսումնասիրություններում պիգոգլիտազոնը ցույց է տվել, որ բարենպաստ ազդեցություն է ունենում լիպիդների մակարդակի վրա: Այսպիսով, Goldberg R.B.- ի կողմից իրականացված հետազոտությունը: (2005) և Dogrell S.A. (2008) ցույց տվեց, որ պիոգլիտազոնը իջեցնում է տրիգլիցերիդները (19, 20): Բացի այդ, պիոգլիտազոնը մեծացնում է բարձր խտության լիպոպրոտեին խոլեստերինի (ԱԼԼ) հակաերոգեն ֆրակցիայի մակարդակը: Այս տվյալները համահունչ են Պրոակտիվ ուսումնասիրության արդյունքներին (Պրոֆեկտիվ pioglitAzone կլինիկական փորձարկում մակրո անոթային իրադարձություններում), որին մասնակցել են 3 տարի տիպի շաքարախտով տառապող 5238 հիվանդներ և մակրասկուտային բարդությունների պատմություն: Պիոգլիտազոնի համադրությունը դիետայի և բերանի հիպոգլիկեմիկ գործակալների հետ 3 տարվա դիտարկման ընթացքում հանգեցրեց HDL մակարդակի 9% աճի և տրիգլիցերիդների 13% -ով նվազմանը `համեմատած նախնականի հետ: Ընդհանուր մահացությունը, զգալիորեն նվազել է սրտամկանի ինֆարկտային ինֆարկտի և սուր ուղեղանոթային պատահարների զարգացման ռիսկը: Պիոգլիտազոն ընդունող անհատների մոտ այս իրադարձությունների ընդհանուր հավանականությունը նվազել է 16% -ով:

CHICAGO ուսումնասիրության արդյունքները (2006) և Langenfeld M.R.- ի կողմից իրականացված աշխատանքները: et al. (2005) (21), ցույց տվեց, որ պիոգլիտազոնի կիրառմամբ, անոթային պատի հաստությունը նվազում է, և, այդպիսով, աթերոսկլերոզի զարգացումը դանդաղում է: Nesto R.- ի (2004) կողմից անցկացվող փորձարարական ուսումնասիրությունը ցույց է տալիս, որ ձախ փորոքի վերափոխման գործընթացները բարելավվում են իշեմիայի և վերականգնման հետևանքով `իշեմիա և ռեցֆեֆուզացիա TZD- ի օգտագործմամբ (22): Դժբախտաբար, այս դրական մորֆոլոգիական փոփոխությունների ազդեցությունը երկարաժամկետ սրտանոթային արդյունքների վրա չի ուսումնասիրվել, ինչը, անկասկած, նվազեցնում է դրանց կլինիկական նշանակությունը:

Պիոգլիտազոնի հնարավոր կողմնակի ազդեցությունները

Բոլոր կլինիկական ուսումնասիրություններում պիգոգլիտազոնը, ինչպես նաև TZD- ի այլ ուղեկցությունները, ուղեկցվել են մարմնի քաշի բարձրացումով 0,5-3,7 կգ-ով, հատկապես բուժման առաջին 6 ամիսների ընթացքում: Հետագայում հիվանդների ծանրությունը կայունացավ:

Իհարկե, քաշի ավելացումը ցանկացած դեղամիջոցի շատ անցանկալի կողմնակի ազդեցություն է 2-րդ տիպի շաքարախտով հիվանդների բուժման մեջ, որովհետև հիվանդների ճնշող մեծամասնությունը գեր է կամ ավելաքաշ: Այնուամենայնիվ, հարկ է շեշտել, որ պիոգլիտազոնի ընդունումը հիմնականում ուղեկցվում է ենթամաշկային ճարպի ծավալի մեծացմամբ, մինչդեռ TZD ստացող հիվանդների մոտ տեսողական ճարպի քանակը նվազում է: Այլ կերպ ասած, չնայած պիգոգլիտազոն ընդունելիս քաշի ավելացմանը, սրտանոթային հիվանդությունների զարգացման և (կամ) առաջընթացի ռիսկը չի մեծանում (23): Կարևոր է նշել, որ մարմնի քաշի բարձրացման աստիճանը ուղղակիորեն կապված է շաքարի իջեցման հետ միաժամանակ թերապիայի հետ, այսինքն. քաշի բարձրացումը ավելի բարձր է այն հիվանդների մոտ, ովքեր ստանում են TZD- ի համադրություն ինսուլինի կամ սուլֆոնիլյուրայի հետ, իսկ ցածր `մետֆորմինի հետ:

Պիոգլիտազոնով բուժման ֆոնին հիվանդների 3-15% -ը զգում է հեղուկի պահպանում, որի պատճառները ամբողջությամբ չեն հասկացվում: Այսպիսով, կա տեսակետ, որ նատրիումի արտանետումների նվազման և հեղուկի պահպանման բարձրացման արդյունքում տեղի է ունենում շրջանառվող արյան ծավալի աճ: Բացի այդ, TZD- ն կարող է նպաստել զարկերակային վազոդիլացմանը ՝ արտաբջջային հեղուկի ծավալի հետագա աճով (22): TZD- ի այս կողմնակի ազդեցության հետ է, որ կապված է սրտի խցուկային անբավարարության հետ: Այսպիսով, լայնածավալ Պրոակտիվ ուսումնասիրության մեջ, պիգոգլիտազոնային թերապիայի նոր ախտորոշված ​​դեպքերի հաճախականությունը հաճախականությամբ զգալիորեն ավելի բարձր էր, քան պլացեբոյի հետ (11% ընդդեմ 8%, պ 7% `շաքարավազի իջեցման թերապիայի սկսվելուց երեք ամիս անց, պատճառ է հանդիսանում գոնե շաքարի իջեցման համադրություն սահմանելու մասին) թերապիա:

Պիոգլիտազոնի, ինչպես նաև TZD- ի այլ արդյունավետությունը գնահատվում է HbA1c մակարդակով: Դոզայի համարժեքությունը և շաքարի իջեցնող այլ դեղամիջոցների արդյունավետությունը, որոնք գործում են գլյուկոնեոգենեզը ճնշելու համար կամ ինսուլինի սեկրեցումը խթանելու մեր սեփական բջջային բջիջների միջոցով, կարող են հստակ որոշվել բազալ կամ հետմահական գլիցեմիայի դրական դինամիկայից: TZD- ն, աստիճանաբար նվազեցնելով ինսուլինի դիմադրությունը, չունեն այդպիսի արագ հիպոգլիկեմիկ ազդեցություն, ինչը հեշտ է գնահատել տան ինքնատիրապետմամբ: Այս առումով, պիգոգլիտազոն ստացող հիվանդները հատկապես անհրաժեշտ է վերահսկել HbA1c- ը առնվազն երեք ամիսը մեկ անգամ: Թիրախային glycated արժեքների նվաճման բացակայության դեպքում (HbA1c